APOE-4 – הרמז לסיבה מדוע תזונה דלת שומנים וסטטינים עשויים לגרום לאלצהיימר

תקציר

מחלת אלצהיימר הינה מחלה הרסנית ששכיחותה באמריקה נמצאת בעלייה מובהקת. למרבה המזל, כספי מחקר רבים מושקעים בניסיון להבין את הגורם למחלה. ApoE-4, אלל ספציפי של האפוליפופרוטאין ApoE, מהווה גורם סיכון ידוע. מכיוון ש-ApoE משחק תפקיד חשוב בהובלה של כולסטרול ושומנים למוח, ניתן לשער כי רמות שומן וכולסטרול נמוכות במוח גם הן מהוות גורם משמעותי במהלך המחלה. במאמר שפורסם לאחרונה, נמצא כי בקרב חולי אלצהיימר ריכוז חומצות שומן חופשיות בנוזל המוח וחוט השדרה (CSF) הינו 1/6 מהריכוז המצוי בקרב אנשים שאינם חולים במחלה. במקביל, נעשה מאוד ברור שכולסטרול נפוץ במוח ומשחק תפקיד משמעותי בהעברה עצבית בסינפסה ובשמירה על מעטפת המיאלין סביב סיבי עצב. נמצא כי דיאטה עשירה בשומן (קטוגנית) שיפרה את היכולות הקוגניטיביות של חולי אלצהיימר. המפורט לעיל ובהמשך מובילים למסקנה כי שילוב של דיאטה דלת שומן ושימוש בסטטינים מגבירים את הרגישות לאלצהיימר.

  1. הקדמה

אלצהיימר הינה מחלה הרסנית אשר מכרסמת פיסות מהמוח במשך עשורים שלמים. זה מתחיל כפערי זיכרון תמוהים, בהמשך שוחק את חיי המטופל באופן קבוע עד לנקודה בה טיפול צמוד סביב השעון הינו האפשרות היחידה. במידה והמחלה במצב חמור, המטופל יכול בקלות לשוטט, ללכת לאיבוד ואף עשוי לא לזהות את בתו. לפני 1960 מעט מאוד היה ידוע על מחלת האלצהיימר, אך כיום היא מאיימת למוטט את מערכת הבריאות בארה"ב.

כיום, מעל 5 מיליון אנשים באמריקה סובלים מאלצהיימר. בממוצע, ביטוח הבריאות של אדם מעל גיל 65 החולה באלצהיימר עולה פי 3 משל אדם בריא בגילו. הדבר המדאיג יותר הוא העובדה ששכיחות המחלה הינה במגמת עלייה. ד"ר מארי וולדמן השווה מידע אפידמיולוגי על מחלת אלצהיימר עם שברים בעצם הפמורלית, המידע התייחס ל-50 השנים האחרונות. באופן מעורר דאגה הוא גילה כי בעוד ששכיחותם של שברים בעצם הפמורלית (מצב נוסף ששכיחותו לרוב עולה עם הגיל) עולה ביחס ישר לגיל, ואילו שכיחותה של מחלת האלצהיימר עולה באופן מעריכי. הנתונים רלוונטיים לשנים 1960-2010. בין השנים 2000-2006 בלבד שיעור התמותה בקרב חולי אלצהיימר עלה ב-47%, זאת בזמן ששיעור התמותה ממחלות לב, סרטן שד, סרטן הערמונית ושבץ ביחד ירד ב-11%. עלייה זו משמעותית בקרב אנשים שחיים זמן רב יותר: עבור בני 85 מעלה, שיעור התמותה מאלצהיימר עלה ב-30% בין השנים 2000-2005. סביר להניח שאלה הן הערכות מוטעות כיוון שאנשים רבים הסובלים מאלצהיימר מתים בסופו של דבר מסיבה אחרת. סביר כי לכל אחד יש חבר או קרוב משפחה שסובל מאלצהיימר.

משהו באורח החיים הנוכחי שלנו מעלה את הסבירות שנחלה באלצהיימר. אני מאמין כי שני גורמים עיקריים הם האובססיה הנוכחית שלנו לתזונה דלת שומן בשילוב עם שימוש נרחב בסטטינים. טענתי במקום אחר כי תזונה דלת שומן עשויה להיות הגורם המרכזי לעלייה המדאיגה במקרי אוטיזם והפרעות קשב (ADHD) בקרב ילדים. כמו כן, טענתי כי השמנת יתר והתסמונת המטבולית עשויות להיות מקושרות לתזונה דלת שומן. סביר שסטטינים תורמים לעלייה במקרים של מחלות חמורת אחרות מלבד אלצהיימר כדוגמת אלח דם, אי ספיקת לב, פגיעה עוברית וסרטן. אני מאמין שמגמות אלה רק יחמירו בעתיד אלא אם נשנה מהיסוד את השקפתנו הנוכחית בנוגע לאורח חיים בריא.

הרעיונות שפותחו במאמר זה הם תוצאה של מחקר אינטרנטי מקיף שביצעתי במטרה להבין את תהליך ההתפתחות של מחלת האלצהיימר. למרבה המזל, נתח משמעותי מכספי המחקר מוקצה לחקר של המחלה, אך הסיבה המובהקת לאלצהיימר עדיין אינה ידועה. אף על פי כן, קצוות חוט מרגשים מתפרסמים כעת בעיתונות ופיסות הפאזל מתחילות להתחבר לסיפור קוהרנטי. רק לאחרונה חוקרים גילו שרמות הכולסטרול והשומן במוח נמוכות מאוד בקרב חולי אלצהיימר. מתברר כי שומן וכולסטרול הינם חומרי הזנה חיוניים במוח. המוח מהווה רק 2% ממסת הגוף אך מכיל 25% מכמות הכולסטרול הכוללת. כולסטרול חיוני עבור הולכה עצבית של סיגנלים ובמאבק מול זיהומים.

חלק חשוב בפאזל הוא סמן גנטי אשר מציב אנשים בסיכון לחלות באלצהיימר, סמן זה מכונה "ApoE-4". ApoE משחק תפקיד חשוב בהעברה של שומנים וכולסטרול. כיום ידוע על 5 סוגים שונים של ApoE (המינוח המדויק הוא אללים), כאשר השכיחים ביותר הם ApoE-2,3,4. ApoE-2 מהווה ברמה מסוימת גורם מגן מפני אלצהיימר; ApoE-3 הינו האלל השכיח ביותר ו-ApoE-4, קיים ב-13-15% מהאוכלוסייה, הינו האלל אשר מקושר לסיכון מוגבר לחלות באלצהיימר. לאדם, שירש את האלל ApoE-4 משני הוריו, יש סיכון גבוה פי 20 לפתח אלצהיימר. עם זאת, רק ל-5% מחולי האלצהיימר יש את האלל ApoE-4, כך שבוודאות ישנו גורם נוסף ברקע עבור יתר החולים. אף על פי כן, הבנת התפקידים הרבים של ApoE בגוף היוותה קפיצת קרש משמעותית, אשר הובילה אותי לפיתוח התיאוריה הקשורה בסטטינים ודיאטת דלת שומן.

  1. רקע – ביולוגיה של המוח

אף על פי שניסיתי לכתוב מאמר זה באופן שיהיה נגיש עבור הקורא הפשוט, עדיין יהיה מועיל להקנות ידע בסיסי במבנה המוח והתפקידים שממלאים סוגי תאים שונים במוח.

ברמה הבסיסית ביותר, המוח מורכב משני רכיבים עיקריים: החומר האפור והחומר הלבן. החומר האפור מכיל את גופי התאים של הנוירונים אשר כוללים את גרעין התא, והחומר הלבן מכיל מספר עצום של חוטים, אשר מחברים כל אחד מהנוירונים אל נוירון אחר אתו הוא מתקשר. החוטים מכונים "אקסונים" והם עשויים להיות ארוכים יחסית, ולחבר למשל נוירונים מקליפת המוח הקדמית (מעל העיניים) עם נוירונים אחרים המצויים בחלק אחורי פנימי של המוח הקשור בזיכרון ותנועה. בהמשך נדבר בהרחבה על אקסונים כיוון שהם מצופים ע"י חומר שומני שנקרא מעטפת מיאלין, שכבה מבודדת זו נפגעת במחלת האלצהיימר. נוירונים מקבלים שדרים המועברים אליהם מהאקסונים, נקודת המפגש ביניהם נקראת סינפסה. בנקודה זו ההודעה צריכה להיות מועברת מנוירון אחד לאחר, ומגוון מוליכים עצביים (נוירוטרנסמיטרים), כדוגמת דופמין ו-GABA, גורמים להשפעה משפעלת או מעכבת על עוצמת השדר. בנוסף לאקסון הבודד, לנוירונים בד"כ יש מספר סיבי עצב קצרים שנקראים דנדריטים, שתפקידם הוא לקבל את השדר המתקבל ממגוון מקורות שונים. בנקודת זמן נתונה, השדרים, אשר מגיעים ממספר מקורות, עוברים אינטגרציה בגוף התא, שם מתקבלת ההחלטה האם עוצמת השדר שהצטבר הינה מעל סף מסוים. במקרה זה הנוירון יגיב בירי של פולסים חשמליים עוקבים, אשר לאחר מכן יועברו דרך האקסון, ככל הנראה אל אתר מטרה מרוחק.

בנוסף לנוירונים, המוח מכיל מספר רב של תאי עזר אשר נקראים תאי גליה, תאים אלה אחראים לתמיכה ולהזנה של הנוירונים. ישנם שלושה תאי גליה עיקריים אשר נרחיב עליהם את הדיבור בהמשך: מיקרוגליה, אסטרוציטים ואוליגודנדרוציטים. מיקרוגליה הינם שווי ערך לתאי הדם הלבנים ביתר הגוף. הם אחראים להילחם במזהמים כדוגמת חיידקים ווירוסים. בנוסף הם אחראים לפקח על בריאות הנוירון ולקבל החלטות הרות גורל; הפעלת תכנית האפופטוזיס (מוות עצמי מתוכנן) בנוירון ספציפי אשר אינו מתפקד ואין סיכוי שיחזור לתפקד או בנוירון שהודבק באורגניזם כזה שהשגשוג שלו מהווה סיכון משמעותי.

האסטרוציטים הינם דמות מאוד מרכזית בסיפור שלנו. הם מונחים כנגד הנוירונים ואחראים להבטיח כי הנוירונים יקבלו אספקת חומרי הזנה נאותה. מחקרים שבוצעו על תרביות נוירונים ממערכת העצבים המרכזית של מכרסמים הראו כי נוירונים מסתמכים על אסטרוציטים שיספקו להם כולסטרול. נוירונים זקוקים אנושות לכולסטרול, גם בסינפסות וגם במעטפת המיאלין, בכדי להעביר את הסיגנלים שלהם בהצלחה וכן כקו הגנה ראשוני נגד מיקרובים פולשניים. כולסטרול כל כך חשוב למוח עד כי אסטרוציטים מסוגלים לייצר אותו ממרכיבים בסיסיים, יכולת שאינה קיימת במרבית התאים. כמו כן, הם מספקים לנוירונים חומצות שומן ואף מסוגלים לקחת חומצות שומן קצרות, לחבר ביניהם וליצור סוגי שרשראות ארוכות יותר של חומצות שומן, אשר חשובים במיוחד במוח. האסטרוציטים מעבירים את חומצות השומן שהרכיבו לנוירונים שכנים ול-CSF. הסוג שלישי של תאי גליה הוא האוליגודנדרוציטים. תאים אלה מתמחים בבקרה על תקינות מעטפת המיאלין. אוליגודנדרוציטים מייצרים חומצת שומן ייחודית, המכילה גופרית ונקראת Sulfatide, מחומצות שומן אחרות, אותן מספק להם ה-CSF.

ניכר כי Sulfatide הינה חיונית לתחזוקה של מעטפת המיאלין. ילדים שנולדו עם פגם ביכולת לייצר Sulfatide סובלים מנזק מתמשך למעטפת המיאלין (דימיאליניזציה) ואובדן מהיר של היכולות הקוגניטיביות והמוטוריות, מה שגורם למוות לפני גיל 5. דלדול של ה-sulfatide הינו מאפיין מוכר של מחלת האלצהיימר, כבר בשלבים מוקדמים של המחלה ובטרם הופעה של ירידה קוגניטיבית. נראה כי ApoE משחק תפקיד חשוב בתחזוקה של sulfatide. במהלך החיים, מעטפת המיאלין חייבת להיות תחת תחזוקה מתמדת ולהתחדש. זהו דבר שהחוקרים רק מתחילים להבין, אבל שני מאפיינים של אלצהיימר הקשורים זה בזה הם איכות ירודה של מעטפת המיאלין לצד ירידה דרמטית בריכוזי חומצות השומן והכולסטרול בנוזל המוח וחוט השדרה.

  1. כולסטרול וניהול השומנים

בנוסף לידע על המוח, יהיה עליכם להבין מספר דברים בנוגע לתהליכים שאחראיים להעברת שומנים וכולסטרול לכל רקמות הגוף, בדגש על המוח. מרבית סוגי התאים יכולים להשתמש בשומנים או גלוקוז (סוכר פשוט שמקורו בפחמימות) כמקור דלק שמספק את צרכי האנרגיה שלהם. לעומת זאת, המוח הינו יוצא דופן. כל התאים במוח, נוירונים ותאי גליה, אינם מסוגים להשתמש בשומנים כמקור אנרגיה, ככל הנראה כיוון ששומנים הינם יקרי ערך עבור המוח. מעטפת המיאלין דורשת אספקה קבועה של שומן באיכות גבוהה על מנת לבודד את האקסונים העטופים ולהגן עליהם. משום שהמוח זקוק לשומנים על מנת לשרוד בטווח הארוך, שמירה עליהם מפני חמצון (ע"י חשיפה לחמצן) והגנה עליהם מפני התקפה של מיקרובים פולשניים מהווים ערך עליון בחשיבותו.

שומנים קיימים בכל מיני צורות וגדלים. אחד ההיבטים הוא רמת הרוויה שלהם, כלומר כמה קשרים כפולים הם מכילים. שומנים רוויים לא מכילים קשרים כפולים, שומנים בלתי רוויים יכולים להכיל קשר כפול אחד ויכונו " "monounsaturated fatsאו שני קשרים כפולים ומעלה ויכונו "polyunsaturated fats". חמצן גורם לשבירת הקשר הכפול וגורם לחמצון של השומן, דבר זה בעייתי עבור המוח. מסיבה זו שומנים בלתי רוויים שמכילים שני קשרים כפולים או יותר הם הפגיעים ביותר לחשיפה לחמצן עקב הימצאותם של קשרים כפולים מרובים.

שומנים מעוכלים במעי ומשוחררים לזרם הדם בתצורה של כדור גדול יחסית, מוקף מעטפת חלבונית מגוננת, אשר נקרא כילומיקרון. כילומיקרון יכול לספק באופן ישיר אנרגיה לסוגים רבים של תאים, אך הוא גם עשוי להישלח אל הכבד, שם השומנים בכילומיקרון עוברים מיון וחלוקה מחדש לחלקיקים קטנים יותר, אשר מכילים בין היתר כמויות לא מבוטלות של כולסטרול. חלקיקים אלה נקראים ליפופרוטאינים (LPPs) כיוון שהם בנויים ממעטפת כדורית המורכבת חלבון ובתוכה שומנים. אם אי פעם בדקת את רמות הכולסטרול שלך, יתכן ושמעת את המונחים LDL (low density LPP = ליפופרוטאין בצפיפות נמוכה) ו-HDL (high density LPP = ליפופרוטאין בצפיפות גבוהה). במידה וחשבת כי אלה שני סוגים שונים של כולסטרול תיווכח לדעת כי זוהי טעות. מדובר בשני סוגים נשאים שונים עבור כולסטרול ושומנים אשר מבצעים תפקידים שונים בגוף. למעשה, ישנם מספר סוגים נוספים של ליפופרוטאינים כדוגמת VLDL (very low density LPP) ו-IDL (Intermediate density LPP) כפי שניתן לראות בשרטוט המצורף. במאמר זה אני אתייחס אל כל הליפופרוטאינים כ-XDL. ישנו XDL ייחודי נוסף, אשר קיים אך ורק בנוזל המוח וחוט השדרה, והוא אחראי לספק את הצרכים התזונתיים של המוח ומערכת העצבים. לליפופרוטאין זה טרם ניתן שם, לכן אני אכנה אותו "B-HDL" כיוון שהוא דומה במידותיו ל-HDL ו-B בעבור מוח (Brain).

נקודה חשובה בהקשר של כל ה-XDLs היא שכולם מכילים מרכיבים שונים לחלוטין וכל אחד מהם מוכוון לרקמה ספציפית. קבוצת חלבונים שנקראים "אפוליפופרוטאינים" או "אפופרוטאינים" (ובקיצור Apo's) אחראים להקצות את הליפופרוטאינים לרקמות המיועדות להם. כפי שניתן לראות בשרטוט של הכילומיקרון המוצג מימין, הוא מכיל קשת רחבה של אפופרוטאינים שונים עבור כל יישום סביר. אבל ה-XDLs הרבה יותר ספציפיים כאשר HDL מכיל אפופרוטאין A, LDL מכיל את B, VLDL מכיל B ו-C ו-IDL מכיל את E בלבד.

לאפופרוטאינים יש תכונות קשירה ייחודיות אשר מאפשרות לתוכן השומני שלהם לחצות את ממברנת התאים, כך לתא יש גישה לשומנים ולכולסטרול שנמצאים בתוך הליפופרוטאינים.

האפופרוטאין היחיד שרלוונטי למאמר זה הוא ApoE. ApoE חשוב מאוד עבור סיפורנו עקב הקשר הידוע שלו למחלת האלצהיימר. ApoE הינו חלבון, כלומר רצף חומצות אמינו וההרכב הספציפי שלו מוכתב ע"י רצף ה-DNA התואם בגן המקודד לחלבון. שינויים מסוימים ברצף ה-DNA עשויים להוביל לפגם ביכולת של החלבון המתורגם לבצע את תפקידיו הביולוגיים. סביר להניח כי ApoE-4, האלל המקושר לסיכון מוגבר לחלות באלצהיימר, אינו מסוגל לבצע את תפקידיו ביעילות זהה לשאר האללים. באמצעות הבנת התפקיד של ApoE, נוכל להסיק בצורה טובה יותר כיצד ההשלכות של ביצוע תפקיד זה באופן קלוקל משפיעות על המוח ולאחר מכן לבדוק ניסויית האם מאפייני המוח של חולי אלצהיימר תואמים עם התפקידים שמבצע ApoE.

ניתן להסיק מידע משמעותי בנוגע לתפקידיו של ApoE מהמקום בו ניתן למצוא אותו. כפי שהוזכר לעיל, ApoE הינו האפופרוטאין היחיד שניתן למצוא ב-B-HDL, אשר נמצא בנוזל המוח וחוט השדרה, וב-IDL אשר נמצא בזרם הדם. רק סוגי תאים ספציפיים יכולים לייצר אותו, כאשר השניים המשמעותיים ביותר בהקשר של מאמר זה הם תאי הכבד והאסטרוציטים במוח. כך, האסטרוציטים מבצעים את החיבור בין הדם לבין נוזל המוח וחוט השדרה. הם יכולים ללוות ליפידים וכולסטרול במעברם דרך ה-BBB (מחסום דם מוח) באמצעות "מפתח" מיוחד, הלוא הוא ApoE.

מתברר שלמרות ש-ApoE אינו קיים ב-LDL הוא יכול להיקשר אליו, משמעות הדבר היא שאסטרוציטים יכולים "לפתוח את המנעול" של LDL באותה הדרך שהם משיגים גישה אל ה-IDL, לפיכך לאסטרוציטים ישנה גישה אל הכולסטרול וחומצות השומן שנמצאים ב-LDL, כל זאת בתנאי ש-ApoE מתפקד כראוי. האסטרוציטים מעצבים ואורזים מחדש את הליפידים ומשחררים אותם אל נוזל המוח וחוט השדרה כ-B-HDL או כחומצות שומן חופשיות, כך הם יהיו זמינים לשימוש עבור כל חלקי המוח ומערכת העצבים.

אחד השלבים החשובים ביותר בעיצוב מחדש של הליפידים הוא המרה של השומנים לסוגים שיהיו יותר רצויים בעבור המוח. על מנת להבין תהליך זה, עלינו להבין היבט נוסף של שומנים מלבד רמת הרוויה שלהם והוא אורכם הכולל. לשומנים ישנו שלד פחממני המורכב משרשרת פחמנים מחוברים זה לזה, מספר הפחמנים הכולל בחומצות השומן קובע תחת איזה קטגוריה היא תהיה: קצרה, בינונית או ארוכה. המוח פועל בצורה הטובה יותר כאשר השומנים בו הוא משתמש הינם ארוכים, ואכן האסטרוציטים מסוגלים לקחת שרשרת שומנים קצרה ולהפוך אותה לשרשרת ארוכה יותר.

היבט אחרון בנוגע לשומנים, אותו חשוב להזכיר, הוא המיקום של הקשר הכפול הראשון בחומצת שומן בלתי רוויה , מיקומו מבדיל למשל בין אומגה 3 מאומגה 6. חומצת השומן אומגה 3 שכיחה מאוד במוח. חומצות שומן מסוימות מסוג אומגה 3 ואומגה 6 הינן חומצות שומן חיוניות כיוון שגוף האדם אינו מסוגל לייצר אותן בעצמו, ולכן אנו תלויים בצריכתן מהמזון. זו הסיבה שטוענים כי דגים גורמים לך להיות חכם, דגים שגדלים במים קרים הם המקור הטוב ביותר עבור חומצות שומן חיוניות מסוג אומגה 3.

כעת אני רוצה לחזור לנושא ה-XLDs. מסען מהכבד אל המוח הינו מסוכן כיוון שהדם מכיל חמצן ומיקרובים בשפע. המעטפת המגוננת של ה-XLDs מכילה ליפופרוטאינים, כולסטרול שלא עבר אסטריפיקציה ואת האפופרוטאין אשר קובע אילו תאים יוכלו לקבל את תוכנם של ה-XLDs כפי שניתן לראות בשרטוט המצורף. תוכן ה-XLDs כולל כולסטרול שעבר אסטריפיקציה וחומצות שומן לצד נוגדי חמצון (אנטי-אוקסידנטים) אשר מובלים אל התאים באותה "ספינת מטען". אסטריפקציה הינה טכניקה המשמשת להפוך את הכולסטרול והשומנים לבלתי פעילים, דבר זה עוזר להגן עליהם מפני חמצון. הצטרפותם של נוגדי החמצון (כדוגמת ויטמין E וקו-אנזים Q10) למסע הינה יעילה משום שגם הם מספקים הגנה מפני חמצון. הכולסטרול במעטפת לא עבר אסטריפיקציה במכוון, משמע הוא פעיל. אחד מתפקידיו הוא הגנה מפני וירוסים וחיידקים פולשניים. כולסטרול מהווה את קו ההגנה הראשוני כנגד מיקרובים אלה כיוון שהוא מזעיק את תאי הדם הלבנים לתקוף בכל פעם שהוא פוגש את הפתוגנים המסוכנים הללו. כמו כן, הוצע כי הכולסטרול במעטפת ה-XLDs מהווה נוגד חמצון.

HDLs לרוב מרוקנים מכולסטרול ושומנים, ומוטל עליהם להחזיר את המעטפת הריקה שלהם אל הכבד. כאשר הם מגיעים אלה הכבד, יופקד על הכולסטרול להיכנס אל מערכת העיכול כחלק מהמרה, אשר מופקת ע"י כיס המרה ומטרתה לסייע בעיכול שומנים. הגוף נזהר מאוד לשמר את הכולסטרול שלו; 90% מהכולסטרול ימוחזר מהמעי בחזרה אל זרם הדם בתוך כילומיקרונים אשר התחילו את סיפורנו בנושא השומנים.

לסיכום, ניהול ההפצה של שומנים וכולסטרול אל תאי הגוף הינו תהליך מורכב ומנוהל היטב במטרה להבטיח את מסעם אל היעד שלהם. סכנות אורבות בזרם הדם, אשר בעיקר מגולמות ע"י חמצן ומיקרובים פולשניים. כולסטרול הינו משא יקר ערך עבור הגוף, ולכן הוא דואג לשמר אותו ע"י מחזורו מהמעי אל הכבד בכדי שיוכל להיות מופץ בצורה הולמת בין ה-XLDs אשר יישאו כולסטרול ושומנים אל הרקמות התלויות בהם, במיוחד המוח ומערכת העצבים.

  1. הקשר בין כולסטרול ומחלת האלצהיימר

באמצעות שימוש במחקרים רטרוספקטיביים, תעשיית הסטטינים הצליחה מאוד בהעמדת פנים שהיתרונות הנובעים מכולסטרול גבוה, למעשה נובעים משימוש בסטטינים, כפי שתיארתי ארוכות במאמר אחר את הקשר בין סטטינים לאלח דם, נזק עוברי, סרטן ואי ספיקת לב. במקרה של אלצהיימר, הם משחקים הפוך: מאשימים את הכולסטרול במגוון בעיות, אשר אני מאמין שנגרמות כתוצאה משימוש בסטטינים.

בתעשיית הסטטינים חיפשו זמן רב אחר ראיה שתוכיח כי כולסטרול גבוה עשוי להוות גורם סיכון לאלצהיימר. הם בחנו רמות כולסטרול בקרב נשים וגברים בגילאים 50-100, ובמידת הצורך אף בדקו נתונים 30 שנים אחורה בכדי לראות האם היתה התאמה בין כולסטרול גבוה לבין אלצהיימר. הם מצאו קשר אחד מובהק סטטיסטית: גברים שרמת הכולסטרול שלהם היתה גבוהה בשנות ה-50 לחייהם היו בעלי פגיעות מוגברת בשלב מאוחר יותר.

בתעשיית הסטטינים קפצו על ההזדמנות על מנת לרמוז כי כולסטרול גבוה עשוי לגרום לאלצהיימר, ואכן, למרבה מזלם, כתבים רבים בלעו את הפיתיון וכעת מקדמים את הרעיון שלפיו אם רמות כולסטרול גבוהות במשך שנים רבות מקושרות לאלצהיימר, אז סטטינים עשויים להוות גורם מגן מפני המחלה. למרבה המזל, קיימים עמודי אינטרנט ארוכים אשר מתעדים רשימה ארוכה של סיבות מדוע רעיון זה מגוחך.

גברים שרמת הכולסטרול שלהם גבוהה בשנות ה-50 לחייהם, הינם המתאימים ביותר לטיפול בסטטינים: כל המחקרים, שהראו יתרון בשימוש בסטטינים במטרה להפחית את מספר התקפי הלב הקטנים, כללו גברים בשנות ה-50 לחייהם. כולסטרול גבוה נמצא בקשר חיובי ישיר עם תוחלת חיים ארוכה בקרב אנשים מעל גיל 85, וכן נמצא מקושר עם תפקודי זיכרון טובים יותר ושיטיון (דמנציה) מופחת. ההפך הוא גם נכון: ישנה התאמה בין רמות כולסטרול נמוכות לבין אלצהיימר. כפי שנדון בהמשך, אנשים הסובלים מאלצהיימר הראו גם רמות פחותות של B-HDL, ורמות נמוכות מאוד של חומצות שומן בנוזל המוח וחוט השדרה, כלומר, אספקה דלילה של כולסטרול ושומן עבור מעטפת המיאלין. כפי שראינו קודם לכן, אספקה של חומצות שומן הינה הכרחית לטובת יצירת אבני בניין עבור ה-Sulfatide, אשר מיוצרת ע"י אוליגודנדרוציטים בכדי לשמור על תקינותה של מעטפת המיאלין.

המחקר שאותו צריך לבצע באופן ברור מאליו הוא מיון הגברים בעלי רמות כולסטרול גבוהות בשנות ה-50 לחייהם, ל-3 קבוצות: כאלה שמעולם לא השתמשו בסטטינים, כאלה שהשתמשו במינונים נמוכים לתקופות זמן קצרות ואילו כאלה שהשתמשו במינונים גבוהים לתקופות זמן ארוכות. לא יהיה קשה לבצע מחקר שכזה. למעשה, אני חושד כי מחקר מסוג זה כבר בוצע אך אנחנו מעולם לא נשמע עליו כיוון שתעשיית הסטטינים קברה את התוצאות.

במחקר קוהורט רטרוספקטיבי (מחקר עוקבה) ארוך שנעשה בקרב חברי " Permanente Medical Care Program" בצפון קליפורניה, החוקרים בחנו מידע לגבי רמות כולסטרול, אשר נאסף בין השנים 1964-1973. הם בחנו קרוב ל-10,000 אנשים אשר נותרו חברים בתכנית בריאות זו עד שנת 1994, השנה בה החלו להשתמש באבחון ממוחשב של דמנציה (אלצהיימר ודמנציה ווסקולרית). הנבדקים היו בני 40-45 כאשר נאסף המידע לגבי רמות כולסטרול.

החוקרים מצאו תוצאה מובהקת סטטיסטית בקושי לפיה אנשים שאובחנו עם אלצהיימר סבלו מרמות כולסטרול גבוהות יותר בשנות ה-50 לחייהם לעומת קבוצת הביקורת. הערך הממוצע בקרב חולי האלצהיימר היה 228.5 לעומת 224.1 בקבוצת הביקורת.

השאלה שכולנו חייבים לשאול הינה: בקרב חולי האלצהיימר, כיצד אנשים שהשתמשו בסטטינים מאוחר יותר הושוו עם אנשים שלא השתמשו בהם? בלשון המעטה, העורכים ציינו כלאחר יד במרכזה של פסקה: "מידע על טיפולים מפחיתים ליפידים, אשר הוצע כי הם מפחיתים את הסיכון לדמנציה, לא היה זמין עבור מחקר זה". אתם יכולים להיות בטוחים כי במידה והיה איזשהו חשד כי סטטינים עשויים לעזור, המידע היה נגיש עבור החוקרים.

המאמר בו הם השתמשו כדי לתמוך בטענתם (מראה מקום מספר 44) היה מאוד קלוש. תקציר המאמר קיים במלואו בנספחים, אך המשפט המסכם בו מתמצת זאת היטב: "מעורבותם של סטטינים במניעה של מחלת האלצהיימר נראית בלתי סבירה". זה הדבר הטוב ביותר שהם יכולים להמציא על מנת להגן על עמדתם כי סטטינים עשויים להוות גורם מגן מפני אלצהיימר.

הסבר אינטואיטיבי עבור הסיבה שכולסטרול גבוה בגיל מוקדם עשוי להיות בקורלציה עם הסיכון לחלות באלצהיימר קשור ב-ApoE-4.ידוע כי לאנשים עם אלל זה יש רמות כולסטרול גבוהות בשלב מוקדם של חייהם, ואני מאמין כי זוהי אסטרטגיית הגנה של הגוף. סביר להניח כי האלל ApoE-4 אינו מבצע כראוי את תפקידו בייצוא כולסטרול אל האסטרוציטים, ולכן עלייה בזמינות הביולוגית של כולסטרול בסרום של הדם עשויה לעזור לאזן גירעון זה. הדבר האחרון שאדם במצב זה ירצה לעשות זה נטילה של סטטינים.

  1. האם סטטינים גורמים לאלצהיימר?

קיימת סיבה ברורה מדוע סטטינים יכולים לעודד אלצהיימר. הם פוגעים ביכולת של הכבד ליצור כולסטרול וכתוצאה מכך, רמת ה-LDL בדם צונחת. לכולסטרול תפקיד מכריע במוח, הן מבחינת סיוע בהעברת סיגנלים דרך הסינפסה והן מבחינת עידוד הגדילה של נוירונים ע"י התפתחות תקינה של מעטפת המיאלין. אף על פי כן, בתעשיית הסטטינים מתפארים בכך שסטטינים יעילים בעיכוב תהליך ייצור הכולסטרול במוח באותה המידה שהם יעילים בכבד.

יון-קיון שין (Yeon-Kyun Shin) הינו מומחה במנגנון הפיזיקלי של כולסטרול בסינפסה, אשר מקדם העברה של מסרים נוירונליים, והוא אחד מהחוקרים שצוטטו קודם לכן. בראיון שבוצע ע"י כתב מ-Science Daily אמר שין: "במידה ומונעים כולסטרול מהמוח, אנו נשפיע ישירות על המנגנון אשר מעורר את השחרור של נוירוטרנסמיטרים (מוליכים עצביים). נוירוטרנסמיטרים משפיעים על עיבוד מידע ותפקודי זיכרון. במילים אחרות – כמה אתה חכם וכמה טוב אתה זוכר דברים".

סקירה עדכנית של שני מחקרי מקרה בקרה גדולים, מבוססי אוכלוסייה עם הסמיה כפולה ושימוש בפלסבו שעסקו בטיפול בסטטינים בקרב יחידים שנמצאים בסיכון לדמנציה ומחלת אלצהיימר, הראו כי סטטינים אינם מהווים גורם מגן עבור אלצהיימר. הכותבת הראשית של המחקר, ברנדט מקגין, צוטטה ע"י כתב מה-Science Daily באומרה: "מניסויים אלה, אשר כללו נבדקים רבים ונעשו באמצעות בדיקת הבחירה (gold standard), עלה כי סטטינים, אשר ניתנים בגיל מאוחר לאנשים עם סיכון לחלות במחלות וסקולריות, אינם מונעים דמנציה". כאשר החוקרת, ביאטריס גולומב, מאוניברסיטת קליפורניה בלוס אנג'לס, נתבקשה להגיב על תוצאות אלה תגובתה היתה שלילית עוד יותר: "בנוגע לסטטינים כרפואה מונעת, קיימים מספר מקרים בהם בוודאות הקוגניציה מושפעת לרעה ע"י סטטינים". בראיון, גולומב ציינה שמספר מחקרים קליניים אקראיים הראו כי לסטטינים ישנה השפעה שלילית או ניטרלית בנוגע לקוגניציה, אך אף מחקר לא הראה שקיימת השפעה חיובית.

תופעת לוואי שכיחה של סטטינים היא תפקוד זיכרון לקוי. ד"ר דוויין גרייבליין, הידוע בכינויו "spacedoc" אשר ניתן לו כיוון ששירת כרופא של אסטרונאוטים, היה תומך נלהב בטענה כנגד סטטינים. בדף האינטרנט שלו הוא פרסם ראיות לגבי תופעות הלוואי של סטטינים, אותן ליקט ישירות ממטופלים בסטטינים. הוא יצא כנגד השימוש בסטטינים בעקבות ניסיון אישי שלו בו הוא חווה TGA (Transient global amnesia = שכחה כללית חולפת), אפיזודה מפחידה המאופיינת באובדן זיכרון מוחלט. ד"ר גרייבליין משוכנע שאפיזודה זו נגרמה כיוון שצרך סטטינים באותה התקופה. כעת הוא סיים לכתוב שלושה ספרים, בהם הוא מתאר מגוון תופעות לוואי מרשיעות של סטטינים, כאשר המפורסם שבהם הוא "Lipitor: גנב הזיכרון" (Lipitor = שם מסחרי לסטטינים).

דרך נוספת (מלבד ההשפעה הישירה שלהם על כולסטרול) שבה סטטינים עשויים להשפיע על מחלת האלצהיימר היא באמצעות האפקט השלילי והבלתי ישיר שיש להם על אספקת חומצות שומן ונוגדי חמצון למוח. ידוע כי סטטינים מפחיתים בצורה משמעותית את רמות ה-LDL בסרום של הדם, וזו הסיבה לתהילה לה הם זוכים. מאידך, מעניין לראות כי הם הצליחו להפחית רק את כמות הכולסטרול שה-LDL מכילים אלא גם את כמות חלקיקי ה-LDL. משמעות הדבר היא שבנוסף לדלדול בכמות הכולסטרול, הם גם הפחיתו את האספקה למוח הן של חומצות שומן והן של נוגדי חמצון, אשר נישאים בתוך חלקיקי ה-LDL. כפי שראינו קודם לכן, שלושת החומרים הללו הינם חיוניים עבור תפקוד תקין של המוח.

אני משער שהסיבות להשפעה עקיפה זו הן כפולות: הראשונה, כמות הכולסטרול במרה אינה מספיקה בכדי לפרק שומנים שעוכלו במזון. השנייה, ייצור LDL מופחת נגרם כתוצאה מחוסר היכולת לספק כמות כולסטרול מספקת לטובת המעטפת של ה-LDL, אשר תפקידה הינו הבטחת ההישרדות של תוכן ה-LDL במהלך שינועו בדם, כלומר להגן עליו מפני חמצון, חיידקים ווירוסים. אנשים שנוטלים את המינון הגבוה ביותר של סטטינים, 80 mg/dl, לעיתים קרובות מגיעים לרמות LDL נמוכות מאוד,40 mg/dl, הרבה מתחת לערך הנמוך ביותר שנראה באופן טבעי. אני נחרד לחשוב על ההשלכות לטווח אורך שעשויות להתרחש כתוצאה מהדלדול החמור ברמת הכולסטרול, שומנים ונוגדי חמצון.

דרך שלישית בה סטטינים עשויים לקדם אלצהיימר הינה פגיעתם ביכולת של התאים ליצור את הקו-אנזים Q10. נפל בגורלו חסר המזל של קו-אנזים Q10 לחלוק את אותו המסלול המטבולי יחד עם כולסטרול. סטטינים מעכבים שלב ביניים משמעותי במסלול הסינתזה של כולסטרול וקו-אנזים Q10. קו-אנזים Q10 גם ידוע בכינויו "ubiquinone" כיוון שהוא מעורב מאוד במטבוליזם של תאים. ניתן למצוא אותו במיטוכונדריה ובליזוזומים, כאשר התפקיד החשוב ביותר שלו בשני מקומות אלה הוא כנוגד חמצון. קבוצות האסטר הבלתי פעילות בכולסטרול ובחומצות שומן עוברות הידרוליזה (פירוק ע"י מולקולת מים), כתוצאה מכך יהפכו לפעילות בתוך הליזוזומים וישוחררו אל הציטופלזמה. קו-אנזים Q10 צורך את החמצן העודף, מונע ממנו לגרום לנזק חמצוני ובמקביל מייצר ממנו אנרגיה בצורת ATP (adenosine triphosphate, מטבע האנרגיה האוניברסלי בביולוגיה).

הדרך האחרונה בה סטטינים עשויים להגביר את הסיכון לאלצהיימר היא באמצעות ההשפעה הבלתי ישירה שלהם על ויטמין D.

ויטמין D מיוצר מכולסטרול בעור בעת חשיפה לקרני UV מהשמש. למעשה, כמעט בלתי אפשרי להבדיל בין הנוסחה הכימית של ויטמין D לבין זאת של כולסטרול, כפי שניתן לראות בתמונות המצורפות (כולסטרול בתמונה השמאלית, ויטמין D בתמונה הימנית). במידה ורמות ה-LDL נשמרות נמוכות באופן מלאכותי, הגוף לא יהיה מסוגל לספק כמות מספיקה של כולסטרול במטרה למלא מחדש את המצבורים בעור לאחר שיתרוקנו. דבר זה יוביל למחסור בויטמין D, בעיה נפוצה מאוד באמריקה.

זוהי עובדה ידועה מאוד שויטמין D נלחם בזיהומים. ציטוט מתוך (מראה מקום מספר 25), "חולים עם זיהומים חמורים כמו אלח דם, לרוב סובלים בשכיחות גבוהה ממחסור בויטמין D ושיעורי התמותה בקרבם גבוהים". כפי שיפורט בהמשך, מספר גדול של מזהמים נראו בכמויות גבוהות מאוד במוחם של חולי אלצהיימר.

ד"ר גרנט טען לאחרונה כי ישנן מספר ראיות המצביעות על הרעיון כי דמנציה מקושרת עם מחסור בויטמין D. טיעון עקיף הוא כי מחסור בויטמין D מקושר עם מצבים שונים, אשר הם אלה שמעלים את הסיכון לדמנציה, כמו סוכרת, דיכאון, אוסטאופורוזיס (דלדול עצם) ומחלות קרדיו-ווסקולריות. קולטנים של ויטמין D נפוצים מאוד במוח, ולכן סביר להניח כי הם משחקים תפקיד חשוב במאבק כנגד זיהומים בו. בוודאי שוויטמין D מבצע תפקידים חיוניים למוח כפי שמוסבר היטב ע"י הציטוט אשר נלקח מהתקציר של (מראה מקום מספר 32): "אנו מסיקים כי קיימות הוכחות ביולוגיות מרובות לכך שלוויטמין D יש תפקיד חשוב בהתפתחות ותפקוד המוח".

  1. אסטרוציטים, מטבוליזם של גלוקוז, וחמצן

מחלת האלצהיימר בבירור נמצאת בהתאמה עם מחסור באספקת שומן וכולסטרול למוח. כאשר IDL מתפקד באופן תקין, הוא יעיל מאוד בהעברת כולסטרול ושומן מהדם דרך ממברנות התאים בהשוואה ל-LDL. הוא מוסר את תוכנו ביתר קלות לעומת שאר הליפופרוטאינים, יכולת זו מושגת באופן ישיר ע"י ApoE. IDL (וגם LDL), אשר נמצא בדם, מעביר שומנים וכולסטרול אל האסטרוציטים שבמוח, כך האסטרוציטים יכולים להשתמש במקור חיצוני זה במקום שיהיה עליהם לייצר את חומרי ההזנה הללו בכוחות עצמם. אני משער כי למעשה אסטרוציטים ייצרו בעצמם את חומרי ההזנה אך ורק אם ההזנה החיצונית אינה מספקת, והם עושים זאת בעל כורחם.

מדוע זה יהיה חיסרון אילו אסטרוציט היה מייצר בכוחות עצמו שומנים וכולסטרול? לדעתי, התשובה קשורה בחמצן. אסטרוציט זקוק למקור אנרגיה משמעותי בכדי לייצר שומנים וכולסטרול, אנרגיה זו לרוב מסופקת ע"י גלוקוז מזרם הדם. כמו כן, התוצר הסופי בתהליך המטבוליזם של גלוקוז הוא אצטיל קו-אנזים A (Acetyl CoA), אשר מהווה חומר מוצא הן לכולסטרול והן לחומצות שומן. ניתן לצרוך גלוקוז בצורה מאוד יעילה במיטוכונדריה, מבנה פנימי בציטופלזמה של התא, באמצעות תהליכים אירוביים אשר דורשים חמצן. הגלוקוז מפורק במטרה ליצור אצטיל קו-אנזים A כתוצר סופי, וכן ATP, מקור האנרגיה בכל התאים.

למרות זאת, חמצן הינו רעיל עבור ליפידים (שומנים) כיוון שהוא מחמצן אותם וגורם להם להסריח. ליפידים הינם שבריריים אם הם לא סגורים בתוך מעטפת מגוננת כמו IDL, HDL או LDL. ברגע שהפכו סרוחים הם פגיעים מאוד לזיהומים ע"י מזהמים שונים כמו וירוסים וחיידקים. לכן, אסטרוציט אשר מנסה לייצר ליפיד חייב להיות מאוד זהיר ולמנוע כניסת חמצן, אך חמצן דרוש על מנת לבצע מטבוליזם יעיל של גלוקוז, אשר יספק ATP וחומרי גלם נוספים כמו אצטיל קו-אנזים A הדרושים לייצור שומנים וכולסטרול.

אם כך, מה לעשות? ובכן, מסתבר כי ישנו פתרון חליפי יעיל הרבה פחות: ביצוע מטבוליזם אנאירובי של גלוקוז בציטופלזמה עצמה. תהליך זה אינו תלוי בחמצן (יתרון ענק) אבל הוא מניב כמות ATP פחותה בהרבה (6 מולקולות ATP לעומת 30 במידה ומבוצע מטבוליזם אירובי של גלוקוז במיטוכונדריה). התוצר הסופי של שלב אנאירובי זה נקרא פירובאט, אשר ניתן לפירוק נוסף במטרה ליצור עוד הרבה אנרגיה, אך תהליך זה אינו רלוונטי עבור כל התאים ומתברר כי אסטרוציטים זקוקים לסיוע כדי להוציא לפועל את התהליך, כאן למעשה נכנסים לתמונה amyloid-beta.

  1. התפקיד ההכרחי של amyloid-beta

amyloid-beta (ידוע גם כ"abeta") הינו החומר שיוצר את הפלאק אשר מצטבר במוחם של חולי אלצהיימר. רבים מהקהילה המדעית מאמינים (אך לא כולם) כי הוא הגורם העיקרי לאלצהיימר וכתוצאה מכך החוקרים מחפשים אחר תרופות שעשויות להרוס אותו. עם זאת, ל-amyloid-beta יש את היכולת הייחודית לעורר את הייצור של האנזים Lactate Dehydrogenase, אשר מקדם את הפירוק של פירובאט (תוצר של מטבוליזם אנאירובי של גלוקוז) ללקטט בתהליך תסיסה (פרמנטציה) אנאירובית. בתהליך זה ישנה יצירה מחודשת של NAD+, בנוסף הוא מאפשר המשך ייצור של ATP בכמות ניכרת ע"י גליקוליזה נוספת.

הלקטט יכול לשמש כמקור אנרגיה בפני עצמו עבור כמה תאים, והוכח כי נוירונים נמצאים ברשימה הקצרה של תאים אשר יכולים לבצע מטבוליזם של לקטט. אני משער כי לקטט מועבר מהאסטרוציטים אל הנוירונים השכנים במטרה להגביר את אספקת האנרגיה שלהם, כך הם מפחיתים את התלות שלהם בגלוקוז. כמו כן, ידוע כי ApoE יכול להעביר סיגנל לייצור של amyloid-beta, אך רק תחת תנאים סביבתיים מסוימים, שאותם טרם מבינים. אני חושב שאותם תנאים סביבתיים קשורים בייצור הפנימי של שומנים וכולסטרול ולא כאשר משתמשים בחומרי הזנה אלה כאשר הם מגיעים מזרם הדם. כלומר, בעת אספקת כמות נמוכה של כולסטרול ושומנים מזרם הדם.

מלבד שימושו כמקור אנרגיה בעת פירוקו ללקטט, פירובאט יכול לשמש גם כאבן בניין בעת בניית חומצות שומן. כך שמטבוליזם אנאירובי של גלוקוז, אשר מניב פירובאט, הינו מצב של ניצחון משולש: אחת, הוא מפחית משמעותית את החשיפה של חומצות שומן לחמצן. שנית, מספק מקור אנרגיה בתצורה של לקטט עבור נוירונים שכנים, ושלישית הוא מספק אבן בניית עבור סינתזה של חומצות שומן. אך הוא תלוי ב- amyloid-betaבכדי שיוכל לפעול.

כך, לדעתי (ולדעתם של אחרים, מראה מקום 28 ו-20), amyloid-beta הוא אינו הסיבה לאלצהיימר אלא גורם מגן כנגד המחלה. התקציר של מראה מקום מספר 28 אשר מחזק עמדה זו קיים במלואו בנספחים. מספר וריאנטים (סוגים) של פגמים גנטיים הקשורים ב-APP (Amyloid precursor protein), החלבון ממנו amyloid-beta נגזר, זוהו לאחרונה. פגם בחלבון זה, אשר מקושר עם סיכון מוגבר לחלות באלצהיימר בגיל מוקדם, עשוי להוביל ליכולת ייצור מופחתת של amyloid-beta. דבר זה יותיר את המוח בבעיה חמורה מפני שהן מקור האנרגיה והן אבני הבניין, הדרושות לסינתזה של חומצות שומן, יוותרו ללא אספקה בזמן שחמצן ינוע אל המיטוכונדריה של התאים וכל השומנים אשר מיוצרים יהיו חשופים לחמצון. סביר להניח שהתאים לא יצליחו לעמוד בדרישות וזה יוביל להפחתת כמות חומצות השומן בנוזל המוח וחוט השדרה, מאפיין ידוע של אלצהיימר.

  1. תפקיד הכולסטרול במוח

המוח מהווה רק 2% ממשקל הגוף הכולל, למרות זאת הוא מכיל כמעט 25% מכמות הכולסטרול הכוללת בגוף. נמצא כי הגורם המגביל, אשר מאפשר את הגדילה של סינפסות, הוא זמינות הכולסטרול, אשר מסופק ע"י האסטרוציטים. כולסטרול משחק תפקיד חשוב מאוד בסינפסות כיוון שהוא אחראי להצמיד את ממברנות שני התאים מספיק בכדי לאפשר לסיגנל לעבור בקלות דרך הסינפסה. לכן, כמות לא מספקת של כולסטרול בסינפסה מלכתחילה תגרום להחלשת הסיגנל, וכמות שומן לא מספקת שתצפה את מעטפת המיאלין תמשיך להחליש ולהאט את הסיגנל בעת העברתו. נוירון שלא מסוגל להעביר את המסרים שלו הינו נוירון חסר תועלת, ולכן הדבר ההגיוני לעשות הוא לפרק אותו ולהשתמש במרכיביו.

הנוירונים אשר נפגעים במחלת האלצהיימר ממוקמים באזורים ספציפיים של המוח אשר מקושרים לזיכרון ורמות גבוהות של תכנון. נוירונים אלה צריכים להעביר מסרים לטווח רחוק, מקליפת המוח הקדמית והקדם-מצחית אל ההיפוקמפוס אשר שוכן במוח התיכון (midbrain). העברת סיגנלים אלה תלויה בקשר חזק וצמוד בין הסינפסות, בהן הסיגנל מועבר מנוירון אחד למשנהו ולאורכו של סיב עצב ארוך אשר מהווה חלק מהחומר הלבן. מעטפת המיאלין, אשר מצפה את סיב העצב, מכילה בעיקר חומצות שומן לצד ריכוז ניכר של כולסטרול. במידה והסיב אינו מבודד היטב, קצב העברת הסיגל יואט ועוצמת הסיגנל תופחת משמעותית. כולסטרול הכרחי עבור המיאלין כמו שהוא הכרחי עבור הסינפסה, כפי שהוכח בצורה מכרעת באמצעות ניסויים שבוצעו על עכברים פגומים גנטית ע"י ג'זין סאהר ואחרים. לעכברים מוטנטים אלה אין את היכולת ליצור כולסטרול ע"י אוליגודנדרוציטים יוצרי מיאלין. כתוצאה מכך, המיאלין של העכברים היה פגום לחלוטין והם סבלו מ-Ataxia (תנועות שרירים לא מתואמות) ורעד. בתקציר כתבו המחברים באופן חד משמעי: "זה מראה כי כולסטרול הינו מרכיב הכרחי עבור ממברנות מיאלין".

מחקר, שנעשה בנתיחות שלאחר המוות, השווה בין חולי אלצהיימר לבין קבוצת ביקורת שלא כללה חולי אלצהיימר. במחקר נמצא כי לחולי אלצהיימר היתה כמות פחותה משמעותית של כולסטרול, פוספוליפידים (לדוגמה: B-HDL) וחומצות שומן חופשיות בנוזל חוט השדרה והמוח לעומת קבוצת הביקורת. עובדה זו היתה נכונה ללא תלות בנוכחות האלל ApoE-4 בקרב החולים. במילים אחרות, הפחתה של חומרי הזנה אלה בנוזל השדרה מקושרת עם אלצהיימר ללא חשיבות האם הפחתה זו נבעה מפגם ב-ApoE. הירידה בחומצות שומן היתה מטרידה: 4.5 micromol/L בחולי אלצהיימר לעומת 28 micromol/L בקבוצה הביקורת. צמצום כמות חומצות השומן הזמינות לתיקון מעטפת המיאלין הינו פי 6!

אנשים בעלי האלל ApoE-4 מתאפיינים לרוב ברמות כולסטרול גבוהות בסרום. השאלה, האם רמות כולסטרול גבוהות אלה הן ניסיון של הגוף להסתגל לקצב ספיגה נמוך של כולסטרול במוח, נשאלה ע"י קבוצת חוקרים בשנת 1998. הם ערכו מחקר על 444 גברים בגילאים 70-89 בעלי תיעוד נרחב לגבי רמות הכולסטרול שלהם במשך מספר עשורים אחורה. הדבר המשמעותי ביותר בו הבחינו היה רמות כולסטרול שפחתו בקרב גברים שפיתחו אלצהיימר טרם הופעת התסמינים של המחלה. החוקרים הציעו כי רמות הכולסטרול הגבוהות היו מנגנון הגנה מפני אלצהיימר.

אתם עשויים לתהות מדוע רמת הכולסטרול שלהם ירדה. במאמר לא היה אף אזכור בנוגע לשימוש בסטטינים, אך השימוש בהם לוודאי יהווה דרך יעילה להפחתת רמות הכולסטרול. בתעשיית הסטטינים ירצו שאנשים יאמינו שכולסטרול גבוה מהווה גורם סיכון לאלצהיימר, והם שמחים מכך שרמות כולסטרול גבוהות בשלב מוקדם בחיים נמצאות בקורלציה עם אלצהיימר בשלב מאוחר יותר. אך תוצאות אלה תואמת בדיוק את ההיפך: רמות הכולסטרול בדם נשמרות גבוהות במכוון ע"י מנגנוני בקרה בגוף בניסיון לפצות על הפגם. ריכוז גבוה יוביל לקצב העברה גבוה יותר אל המוח, שם הכולסטרול נחוץ במטרה לשמור על תקינותה של מעטפת המיאלין ולקדם מעבר של סיגנלים בסינפסה.

באמצעות שימוש ב-MRI, חוקרים מאוניברסיטת קליפורניה בלוס אנג'לס יכלו לאמוד את רמת הפירוק של המיאלין באזורים ספציפיים במוח. הם ביצעו את מחקריהם על יותר מ-100 אנשים בגילאי 55-75 וקבעו את אלל ה-ApoE (2,3 או 4) אשר רלוונטי אליהם. הם מצאו מגמה עקבית, לפיה ב-ApoE-2 רמת ההידרדרות היתה הנמוכה ביותר ואילו ב-ApoE-4 היתה רמת ההידרדרות הגבוהה ביותר באזור האונה הקדמית של המוח. כל האנשים במחקר היו בריאים ביחס לחולי אלצהיימר. תוצאות אלה מראות שפגיעה מוקדמת במעטפת המיאלין (הנגרמת, סביר להניח, כתוצאה מאספקה ירודה מדי של שומנים וכולסטרול בכדי לתקן אותה) מקושרת ל-ApoE-4.

לסיכום, אני משער כי עבור חולי אלצהיימר בעלי האלל ApoE-4, האלל הפגום הוא זה שהוביל ליכולת קלוקלת של העברת שומנים וכולסטרול אל נוזל המוח וחוט השדרה דרך האסטרוציטים. רמות כולסטרול גבוהות בסרום הדם הינן ניסיון לתקן באופן חלקי פגם זה. עבור יתר חולי האלצהיימר (כאלה שאין להם את האלל ApoE-4 אבל סובלים מהידלדלות חמורה של חומצות שומן בנוזל חוט השדרה ומוח שלהם) עלינו לחפש סיבה אחרת לכך שאספקת חומצות השומן שלהם אינה מתפקדת כראוי.

  1. זיהומים ודלקת

בכדי לסכם את כל מה שאמרתי עד כה, נראה כי מחלת אלצהיימר הינה תוצאה של חוסר היכולת של נוירונים לתפקד כראוי עקב מחסור בשומנים וכולסטרול. הבעיה המורכבת היא שעם חלוף הזמן השומנים יסרחו, במידה והמלאי שלהם לא יתחדש כראוי. שומנים שהתקלקלו הינם רגישים להתקפה ע"י מיקרואורגניזמים כמו חיידקים ווירוסים. Amyloid-beta הינו חלק מהפתרון מכיוון שהוא מאפשר לאסטרוציטים להיות יעילים בצריכת גלוקוז בצורה אנאירובית, דבר המגן על השומנים והכולסטרול אשר מיוצרים בתוך האסטרוציטים מפני חשיפה טוקסית לחמצן, ובמקביל מספק את האנרגיה הדרושה לאסטרוציטים בעבור תהליך הסינתזה וכן לנוירונים בעבור ירי השדרים שלהם.

מלבד האסטרוציטים, תאי מיקרוגליה במוח מעורבים גם הם באלצהיימר. תאי מיקרוגליה מקדמים גדילה של הנוירונים כאשר הכל תקין אך הם גם מעוררים את מנגנון המוות התאי המתוכנן בנוירונים בנוכחות חומרים רעילים, אשר מופרשים מחיידקים כדוגמת פוליסכרידים. כאשר הם נחשפים למזהים, תאי מיקרוגליה יפרישו ציטוקינים (סיגנלים המעודדים תגובה חיסונית) במטרה להתגונן, מה שיוביל ליצירת דלקת, מאפיין בולט נוסף אשר מקושר לאלצהיימר. מיקרוגליה מסוגלים לשלוט בגורל הנוירונים, האם יחיו או ימותו, והם מבססים את החלטתם על גורמים הקשורים ביכולות התפקודיות של הנוירון והאם הוא זוהם. ברגע שבו יופקד על מספיק נוירונים לבצע מוות תאי מתוכנן, המחלה תתבטא בירידה קוגניטיבית.

  1. הוכחות כי זיהום מקושר לאלצהיימר

ישנה ראיה מהותית שאלצהיימר קשור לעלייה בסבירות שמזהמים יופיעו במוח. חלק מהחוקרים מאמינים כי המזהמים עצמם הם הסיבה העיקרית לאלצהיימר. ישנם מספר חיידקים אשר שוכנים במערכת העיכול ויכולים לחיות בדו קיום עם התאים שלנו ללא גרימת נזק. עם זאת, לאחרונה הוכיחו כי H. pylori (הליקובקטר פילורי), חיידק יחסית שכיח, גורם לכיבי קיבה. חושדים כי H. pylori עשוי להיות מעורב באלצהיימר, ואכן, מחקר שנעשה לאחרונה הראה כי ריכוז הנוגדנים, כנגד H. pylori בזרם הדם ובנוזל המוח וחוט השדרה של חולי אלצהיימר, גבוה יותר לעומת קבוצת הבקרה שהכילה אנשים שאינם חולים במחלה. H. pylori זוהה בקרב 88% מחולי האלצהיימר לעומת 47% בקבוצת הבקרה. במאמץ לטפל בחולי האלצהיימר, החוקרים סיפקו שילוב של אנטיביוטיקות פוטנטיות (חזקות) והעריכו את מידת ההידרדרות המנטלית במהלך השנתיים שלאחר מכן. בקרב 85% מהחולים, הזיהום מוגר בהצלחה וזוהה שיפור קוגניטיבי בחלוף השנתיים. זוהי דוגמה נחמדה לאפשרות של טיפול בחולי אלצהיימר באמצעות אנטיביוטיקה.

  1. pneumoniae (סטרפטוקוק פנאומוניה) הינו חיידק שכיח, מוערך כי הוא מדביק 40-70% מהאנשים הבוגרים. ישנו הבדל משמעותי בין נוכחות של חיידק בזרם הדם לבין תנועתו אל עבר המוח. מחקר בנתיחות שלאחר המוות, אשר נלקחו מאזורים שונים במוחם של חולי אלצהיימר ומקבוצה בקרה שכללה לא חולים, גילה סטטיסטיקה שונה לחלוטין: 17 מתוך 19 מוחות של חולי אלצהיימר היו חיוביים לנוכחות החיידק, בעוד שרק 1 מתוך 19 מוחות בקבוצת הביקורת היה חיובי לנוכחות החיידק.

מזהמים רבים אחרים, חיידקים ווירוסים, נמצאו קשורים למחלת האלצהיימר, בין היתר herpes simplex virus (וירוס ההרפס), Picornavirus, Borna disease virus וספירוכטות. אחד ההסברים שהוצע היה שבקטריופאג' ספציפי (וירוס שמדביק את החיידק C. pneumoniae) עשוי להיות אחראי למחלה. החוקרים טענו כי פאג'ים עשויים לפלס את דרכם אל המיטוכונדריה של התא המארח ולאחר מכן להתחיל את המחלה.

  1. תזונה קטוגנית כטיפול לאלצהיימר

אחת מדרכי הטיפול החדשות והמבטיחות עבור אלצהיימר הינה העברת המטופל לתזונה קטוגנית, כלומר תזונה המבוססת על שומן באחוזים גבוהים ודלה בפחמימות. השם "תזונה קטוגנית" מקורו בעובדה שעיכול של שומנים גורם לייצור "גופי קטון" כתוצר לוואי, אשר מהווים עבור המוח מקור יעיל למטבוליזם. הופך להיות ברור יותר ויותר כי מטבוליזם לקוי של גלוקוז במוח (מכונה גם "סוכרת סוג 3") הינו סמן מוקדם במחלת האלצהיימר. גופי קטון, בין אם הם נכנסים אל האסטרוציטים ישירות ובין אם הם מיוצרים באסטרוציט עצמו ע"י פירוק שומנים, יכולים להישלח לנוירונים סמוכים, כפי שניתן לראות באיור המצורף. נוירונים אלה יכולים להשתמש בגופי הקטון הן כמקור אנרגיה (ולהוות מחליפים לגלוקוז) והן כחומר מוצא עבור GAGA, נוירוטרנסמיטר (מוליך עצבי) הכרחי ונפוץ במוח.

הראיה, כי תזונה קטוגנית עשויה לעזור לחולי אלצהיימר, נמצאה לראשונה במחקר שבוצע על עכברים, שהונדסו גנטית כך שיהיו מועדים לחלות באלצהיימר. החוקרים גילו שיפור בקוגניציה של העכברים לאחר שניתנה להם תזונה עתירת שומן ודלת פחמימות, בנוסף כמות ה- amyloid-beta במוחם הופחתה. הפחתת ה-amyloid-beta היתה צפויה בהתבסס על ההנחה כי הם מקדמים ניצול מלא של הגלוקוז באופן אנאירובי, כפי שדנו קודם לכן. התלות בגלוקוז מופחתת כיוון שגופי הקטון משמשים מקור אנרגיה נוסף. אך ההשפעה שעשויה להיות חשובה יותר היא זמינותם של שומנים באיכות גבוהה במטרה לשפר את מצבה של מעטפת המיאלין.

רעיון זה נתמך ע"י ניסויים נוספים שעשו בקרב חולי אלצהיימר. בשנת 2004 נערך מחקר בקרה, בו השתמשו בפלסבו ובדקו את ההשפעה של תזונה עשירה בשומן על חולי אלצהיימר. מחקר זה היה אינפורמטיבי במיוחד מפני שהוא גילה הבדל משמעותי מבחינת היעילות של תזונה זו, בין חולים שיש להם את האלל ApoE-4 לבין כאלה שאין להם. קבוצת הניסוי קיבלה משקה נוסף שהכיל שרשרת טריגליצרידים בינונית אשר עברה אמולסיה (תחליב), אותה ניתן למצוא בריכוזים גבוהים בשמן קוקוס. הנבדקים חסרי האלל ApoE-4 הראו שיפור משמעותי במבדקים שנעשים לאלצהיימר, בעוד שהנבדקים בעלי האלל לא הראו שיפור. ממצא זה מצביע על כך שההטבה עשויה להיות קשורה בצריכה מוגברת של שומנים אלה ע"י האסטרוציטים, דבר שהנבדקים בעלי האלל ApoE-4 לא יכולים לבצע עקב הפגם במנגנון ההעברה של IDL ו-LDL.

  1. טיפול בעזרת NADH: התפקיד הגורלי של נוגדי חמצון

אחד מבין הטיפולים הבודדים והמבטיחים שקיימים עבור אלצהיימר הוא הקו-אנזים NADH (nicotinamide adenine dinucleotide). במחקר בקרה תוך שימוש בפלסבו, חולי האלצהיימר אשר קיבלו NADH למשך שישה חודשים, הציגו יכולות טובות יותר מבחינת שטף דיבור, ראייה מבנית וחשיבה מילולית מופשטת לעומת הנבדקים בקבוצת הביקורת אשר קיבלו פלסבו.

מדוע NADH יעיל? בתהליך ההמרה של פירובאט ללקטט, Lactate Dehydrogenase צורך חמצן בתהליך החמצון של NADH לNAD+ , כפי שמוצג באיור המצורף. לכן, אם הזמינות הביולוגית של NADH עולה, זה רק הגיוני כי יכולתם של האסטרוציטים להמיר פירובאט ללקטט תהיה מוגברת. שלב זה הינו קריטי במסלול מטבולי אנאירובי אשר מוגבר ע"י amyloid-beta. התהליך, ע"י ספיגה של חמצן רעיל, יפחית את הנזק שנגרם לליפידים כתוצאה מחשיפה לחמצן, ובנוסף יספק לנוירונים לקטט כמקור אנרגיה.

  1. חשיפה עודפת לחמצן והידרדרות קוגניטיבית

דווחו מקרים של אנשים מבוגרים הסובלים מהידרדרות קוגניטיבית זמנית או קבועה לאחר ניתוח ממושך. חוקרים, מאוניברסיטת דרום פלורידה ומאוניברסיטת ואנדרבילט, חושדים כי תופעה זו עשויה לנבוע מחשיפה עודפת לחמצן. בדרך כלל, בזמן ניתוח, המטופל מקבל מינון גבוה של חמצן שיכול להגיע עד 100% חמצן. החוקרים ערכו ניסוי על עכברים מבוגרים-צעירים, אשר הונדסו גנטית כך שהם מועדים לחלות באלצהיימר אך טרם החלו לסבול מהידרדרות קוגניטיבית. מה שכן, כבר היה משקע של amyloid-beta במוחם. העכברים המהונדסים והנבדקים בקבוצת הביקורת, אשר להם לא היה גן שמעלה את הסיכון לחלות באלצהיימר, נחשפו במשך 3 שעות ל-100% חמצן, שלוש פעמים במשך מספר חודשים בכדי לדמות ניתוחים חוזרים ונשנים. החוקרים מצאו כי העכברים שהיו בסיכון לחלות באלצהיימר סבלו מירידה קוגניטיבית משמעותית לאחר החשיפה לחמצן לעומת העכברים בקבוצת הביקורת.

ממצא זה מעיד כי חשיפה עודפת לחמצן בזמן ניתוחים גורמת לנזק חמצוני במוחו של חולה אלצהיימר. בהינתן הטיעונים שהצגתי לעיל, תוצאות אלה מתיישבות עם ההיגיון. המוח, ע"י המרת המטבוליזם לאנאירובי בכדי לייצר אנרגיה (עם סיוע של amyloid-beta), מנסה כמיטב יכולתו, למנוע מחומצות השומן והכולסטרול להיחשף לנזק חמצוני. עם זאת, ריכוזים גבוהים מאוד של חמצן בדם מקשים מאוד על מניעת החשיפה במהלך שינוע חומצות שומן וכולסטרול דרך הדם, ובין היתר כנראה שגורמים לצריכה מוגברת ובלתי נמנעת של חמצן, מה שמוביל לחשיפה לחמצן בתוך המוח עצמו.

  1. שומנים הם בחירה בריאה!

צריך להיות מבודד כמו האבוריג'ינים באוסטרליה בכדי לא לדעת שתזונה המבוססת על שומנים, ושומנים רוויים בפרט, אינה בריאה. אני בטוח כי זוהי תפיסה מוטעית אך קשה לשנות את דעת הקהל בנושא עקב כיוון שהיא מושרשת מאוד. מרבית האנשים אינם שואלים מדוע שומנים אינם טובים; הם מניחים כי החוקרים עשו את המוטל עליהם והם סומכים על תוצאות המחקרים שלהם.

האמירה כי המצב הנוכחי, בנוגע לתזונה המבוססת שומנים, הוא מבלבל תהיה בלשון המעטה. חוזרים ואומרים לנו שצריך להפחית את צריכת השומנים שלנו לכ-20% מצריכת הקלוריות הכוללת שלנו, דבר שקשה מאוד לבצע ואני מאמין כי זוהי עצה מוטעית. בניגוד מוחלט להמלצה זו, אנחנו מעודדים לצרוך ככל שניתן סוגים טובים של שומן. למרבה המזל, האמירה, כי שומנים מסוג אומגה 3 הינם בריאים ושומן טראנס אינו בריא כלל, הופכת יותר ויותר מקובלת. DHA (docosahexaenoic acid) זו חומצת שומן מסוג אומגה 3 אשר נמצאת בכמויות גבוהות במוח בריא. בתזונה, חומצה זו זמינה בעיקר בדגים הגדלים במים קרים, אך גם ביצים ומוצרי חלב מהווים מקורות טובים עבורה. שומן טראנס מיוצר בתהליך חימום לטמפרטורות גבוהות מאוד אשר גורם להידרוליזה של חומצות שומן בלתי רוויות (המכילות יותר מקשר כפול אחד) והפיכת התצורה שלהן ליציבה יותר. דבר זה מגביר את אורך חיי המדף שלהן אבל גורם לתצורתן להיות כל כך לא טבעית שקשה לקרוא לשומנים אלה מזון. שומן טראנס גורמים נזק ללב ולמוח. הראו לאחרונה כי צריכה מוגברת של שומן טראנס גורמת לעלייה בסיכון לחלות באלצהיימר. שומן טראנס נמצא בעיקר במוצרי מזון מעובדים, במיוחד במוצרים בהם שומן מומר לצורת אבקה.

נאמר לנו להימנע משומנים רוויים, בעיקר משום שהם עשויים לגרום לעליית רמות ה-LDL בדם, כפי שנראה בניסויים אמפיריים, זאת בניגוד לשומנים בלתי רוויים. למרות זאת, שומנים אלה הינם פחות רגישים לחמצון, וכנראה זו הסיבה לכך שהם מופיעים ב-LDL – משום שאלה שומנים באיכות גבוהה יותר, ולכן הם ישלחו בעדיפות גבוהה יותר אל הרקמות לטובת ביצוע תפקידים חיוניים ולא רק כמקור אנרגיה (כלומר, חומצות שומן חופשיות). שמן קוקוס הוא שומן רווי ונראה כי הוא מיטיב עם חולי אלצהיימר. מוצרים עתירי שומן (ורוויים במיוחד) התגלו כמועילים לפריון בקרב נשים ובאופן מפתיע גם כנגד מחלות לב. על אף האמונה הרווחת ששומנים (ובמיוחד שומנים רוויים) אינם בריאים, מאמר, שפורסם בשנת בעיתון "American Journal of Clinical Nutrition", טען כי בעבור קבוצת נשים אחרי גיל המעבר, תזונה עתירת שומניים רוויים סיפק הגנה טובה יותר מפני מחלות לב כליליות מאשר תזונה דלת שומנים (25% מהקלוריות הנצרכות מקורם בשומנים). הנבדקות במחקר זה היו נשים הסובלות מהשמנת יתר ומחלות לב כליליות. למרביתן היה לחץ דם גבוה והרבה סבלו גם מסוכרת. נשים אלה התאימו לפרופיל של התסמונת המטבולית, אשר טענתי קודם לכן שהיא תוצאה ישירה של תזונה דלת שומנים ועשירה בפחמימות ארוכת שנים. אני שמח לראות שהשערתי, כי צריכת שומן מוגברת תפחית את הסיכון של נשים אלה לחלות במחלות לב כליליות, אומתה ע"י מחקר זהיר ומבוקר.

חקירה נוספת, שבוצעה לגבי ההגנה שמספקים שומנים כנגד מחלות לב, הגיעה לתומה. מחקר זה היה ארוך טווח ובוצע על מספר רב של גברים שוודים. החוקרים בחנו תזונה עתירת שומנים מול תזונה דלת שומנים ובנוסף בחנו צריכה של פירות וירקות, בשר, דגנים וכו'. התוצאה היחידה שהייתה מובהקת סטטיסטית הינה – צריכה מרובה של ירקות ופירות בשילוב עם תזונה עתירת שומנים מספקת הגנה ממחלות לב. צריכת פירות וירקות בשילוב עם תזונה דלת שומן אינה מספקת הגנה זו.

אני מאמין כי אחד מחומרי ההזנה החשובים, שמספקים פירות וירקות, הוא נוגדי חמצון אשר מסייעים בהארכת חייהם של השומנים. מקורות טובים נוספים לנוגדי חמצון כוללים פירות עשירים בצבע כדוגמת פירות יער ועגבניות, קפה, תה ירוק, שוקולד מריר, מספר תבלינים; בייחוד קינמון וכורכום (מרכיב עיקרי בקארי). יש לצרוך את כל המקורות הללו בשפע לצד שומנים על מנת ליהנות מתוצאות מיטביות.

שומנים בלתי רווים (המכילים יותר מקשר כפול אחד) כדוגמת שמן תירס ושמן קנולה אינם בריאים עבור המוח מהסיבה שהם בלתי רוויים. ישנן שתי בעיות עיקריות: הראשונה, יש להם טמפרטורת התכה נמוכה, מה שאומר שאם ישתמשו בהם לטיגון הם יומרו לשומן טראנס, וכפי שהוזכר קודם הוא שומן מאוד לא בריא. השנייה, שומנים אלה עוברים חמצון ביתר קלות ומועדים להתקלקל בטמפרטורת החדר לעומת שומן רווי, כלומר אורך חיי המדף שלהם קצר יותר.

חוקרים בגרמניה ביצעו לאחרונה ניסוי מחוכם, אשר תוכנן בכדי לקבוע כיצד רמת הטריות של שומנים בלתי רוויים משפיעה על המטבוליזם של שומנים אלה בנקבות מניקות של חולדות. הם חילקו את החולדות לשתי קבוצות, כאשר ההבדל היחיד בין קבוצת הניסוי לקבוצת הביקורת היה שקבוצת הניסוי קיבלה שומנים שהושארו במקום חם יחסית למשך 25 ימים, מה שהוביל לנזק חמצוני ניכר, ואילו קבוצת הניסוי הוזנה בשומנים טריים. התזונה ניתנה לחולדות מהיום בו הן המליטו. החוקרים בחנו את בלוטת החלב ואת החלב המיוצר בקרב שתי הקבוצות בניסיון למצוא הבדלים ביניהן. הם מצאו כי החלב של החולדות בקבוצת הניסוי הכיל כמות מופחתת של שומן בצורה ניכרת וכי בלוטת החלב שלהן צרכו מעט מאוד שומן מזרם הדם. אנחנו עשויים לחשוב כי מנגנוני המטבוליזם של החולדות היו מסוגלים לזהות שנגרם נזק חמצוני לשומנים ולכן הם נדחו, משמע הם העדיפו לדחות את השומנים מאשר להסתכן בהשלכות הגלומות בהאכלת גוריהם בשומנים מחומצנים. כתוצאה מכך, הגורים של קבוצת הניסוי עלו הרבה פחות במשקל מאשר הגורים בקבוצת הביקורת.

מאכלים ארוזים כמו עוגיות וקרקרים אשר מכילים שומנים בלתי רוויים מעובדים מטופלים בנוגדי חמצון ואף אנטיביוטיקה בכדי למנוע מהם להתקלקל. גם בעת הצריכה של מזונות אלה יש למנוע מהם להתקלקל. החוקים הביוכימיים עובדים באופן זהה בין אם זה בתוך הגוף או מחוצה לו. ישנם המון חיידקים בגוף אשר ישמחו להתבסס בשומנים מקולקלים. הגוף פיתח כל מיני מנגנונים במטרה להגן על השומנים מפני חמצון (הפיכתם למקולקלים) ומפני חיידקים. מטלה זו מבוצעת ביתר קלות על ידי שומנים רווים מאשר בלתי רווים, ועל ידי שומנים טריים לעומת כאלה שאינם טריים.

אם נפסיק לנסות להפחית את כמויות השומן בתזונה שלנו ככל שניתן, לא נצטרך להיות עסוקים כל כך באכילת הסוגים "הנכונים" של השומן. במידה והגוף מקבל כמות עודפת של שומנים, הוא יידע לבחור את סוג השומן אשר מתאים לכל אחד מצרכיו. שומן עודף או פגום יכול לשמש רק כמקור אנרגיה, ובמקרה כזה אין חשיבות לסוג השומן כל עוד ניתן לפרק אותו בכדי לשחרר את האנרגיה האגורה בו.

  1. סיכום ומסקנות

אלה זמנים מרגשים עבור חקר האלצהיימר כיוון שנחשפות תגליות חדשות ומפתיעות בקצב מהיר. הראיות, התומכות ברעיון שאלצהיימר הינה מחלה הקשורה בחסר תזונתי, הולכות ונערמות. העובדה ש-42% מהציטוטים במאמר זה נלקחו ממאמרים שפורסמו בשנת 2008 או 2009 מעידה על ההתקדמות הרבה שנעשתה בשנים האחרונות. תיאוריה פופולרית חדשה אומרת שמחלת האלצהיימר עשויה להתפתח כתוצאה מיכולת פגומה לבצע מטבוליזם של גלוקוז במוח. המונח "סוכרת סוג 3" הוטבע כדי לתאר פגם זה, אשר לרוב מופיע הרבה לפני הופעת הסימפטומים של אלצהיימר. ככל הנראה, המעבר ממטבוליזם אירובי למטבוליזם אנאירובי של גלוקוז במוח מהווה סימן להופעת אלצהיימר בשלב מאוחר בחיים, אך אני טוען כי הסיבה למעבר זה הינה לספק מרכיב בסיסי (פירובאט) עבור בנייה של חומצות שומן ובמקביל בכדי להגן על חומצות השומן מנזק חמצוני. האלל ApoE-4, אשר מקושר עם סיכון מוגבר לחלות באלצהיימר, גורם לפגמים בשינוע של שומנים וכולסטרול, וההפחתה, יוצאת הדופן, בכמות חומצות השומן בנוזל המוח וחוט השדרה פי 6 בקרב חולי אלצהיימר מעבירה מסר ברור כי מחסור בשומן מהווה חלק מרכזי בסיפור. ההבחנה לפיה מיאלין עובר פירוק באונות הקדמיות של המוח בקרב אנשים שנושאים את האלל ApoE-4 מוסיפה לאשש את התיאוריה שמנגנון תיקון המיאלין אינו פועל כראוי.

ללא ספק כולסטרול משחק תפקיד מכריע מבחינת תפקוד המוח. 25% מהכולסטרול בגופנו מצוי במוח, והוא נמצא בשפע בסינפסות ובמעטפת המיאלין. הכולסטרול, בשני מקומות אלה, מבצע תפקיד חיוני בהעברת סיגנלים ובגדילה ותיקון.

בהינתן התפקיד החיובי שמבצע הכולסטרול, ניתן יהיה להניח כי שימוש בסטטינים יגביר את הסיכון לפתח אלצהיימר. למרות זאת, בתעשיית הסטטינים מצליחים להסתיר עובדה זאת בצורה יוצאת דופן. הם הצליחו לקשר בין רמות כולסטרול גבוהות בשלב מוקדם בחיים לבין סיכון מוגבר לחלות באלצהיימר כשלושים שנה לאחר מכן. אך הם למעשה לא פרסמו אף לא מאמר אחד, אפילו לא מאמר עוקבה רטרוספקטיבי, בכדי לבסס את הטענה, לפיה הפחתת כולסטרול בצורה פעילה ע"י שימוש בסטטינים עשוי לשפר את מצבם של אנשים אלה. למעשה, הנתונים על שימוש בסטטינים, אשר היו עונים על שאלה זו, לא היו זמינים עבור החוקרים שביצעו מחקר ראשוני זה. ביאטריס גולומב, בעלת M.D. Ph.D ועומדת בראשה של קבוצת מחקר באוניברסיטת קליפורניה בסן דייגו אשר עוסקת בחקר העלות מול התועלת של סטטינים. החוקרת משתכנעת יותר ויותר כי סטטינים אינם מומלצים לשימוש בקרב מבוגרים, אשר במקרה שלהם, היתרונות מתגמדים אל מול הסיכונים. היא מבססת את עמדתה היטב במאמר אינטרנטי אשר זמין כאן (מראה מקום מספר 15). הפרק בנושא אלצהיימר משכנע במיוחד והוא מציין את המלכודות הטמונות בהסתמכות על מחקרים קודמים שנערכו ע"י חברות הסטטינים. במחקרים אלה לעיתים קרובות לא נכללו מטופלים שסבלו מבעיות זיכרון כתופעת לוואי משימוש בסטטינים, כך למעשה התוצאות מוטות לטובתן של חברות הסטטינים. לסיכום היא כתבה: "חשוב להדגיש, כי נכון להיום, תוצאות המחקרים כשלו באופן עקבי להוכיח הטבה קוגניטיבית עקב שימוש בסטטינים אלא תמכו בכך שהם גורמים נזק לתפקוד הקוגניטיבי או שהם חסרי השפעה כלל".

בנוסף לסירוב להיות מטופל בסטטינים, דרך נוספת בה אדם יכול לשפר את הסיכויים שלו כנגד מחלת האלצהיימר היא לצרוך הרבה שומן בתזונה. זה נראה לנו משונה להחליף לפתע תזונה דלת שומן "בריאה" בתזונה קטוגנית עשירה בשומן כאשר אדם מאובחן עם אלצהיימר. באופן אידיאלי, תזונה קטוגנית מורכבת מ-88% שומן, 10% חלבון ו-2% פחמימות, כלומר תזונה עשירה בשומן באופן אבסורדי. נראה לנו יותר הגיוני שהתזונה שלנו תהיה מורכבת מ-50% שומן, 30% חלבונים ו-20% פחמימות בכדי להגן על עצמנו באופן פעיל מפני אלצהיימר.

אני ממליץ בחום על ספר, שפורסם לאחרונה ונכתב ע"י ד"ר לארי מקלירי – מנתח מוח ילדים, שנקרא "The Brain Trust Program". הספר מספק שפע של מידע מרתק על המוח והמלצות ספציפיות על דרכים שנועדו לשפר את התפקוד הקוגניטיבי ולמנוע אלצהיימר בגיל מאוחר, כאשר המשמעותית ביותר הינה המלצתו על תזונה עשירה בכולסטרול ושומן שמקורו בבע"ח, הכוללת הרבה דגים, מאכלי ים, בשר וביצים. כמו כן, הוא ממליץ לצרוך קוקוס, שקדים, אבוקדו וגבינה, מאכלים המכילים כמות משמעותית של שומן. בנוסף, הוא מעודד הימנעות מ"פחמימות ריקות". הידע שלו בנושא צמח מתוך רצונו לסייע לחולים הצעירים שלו להבריא מהר יותר לאחר פגיעה מוחית. כעת, האומה שלנו מאמצת בעצמה את המלחמה כנגד אלצהיימר בזמן שה-"baby boomers" יוצאים לפנסיה, ומערכת הבריאות גם היא כבר במשבר עקב הגדלת העלויות והקטנת התקציבים. אנחנו לא יכולים לממן את העלויות הגבוהות הכרוכות בטיפול בחולי אלצהיימר, אשר כמותם הולכת וגדלה עקב שימוש גובר בסטטינים ותזונה דלת שומנים.

נספחים

בנספחים אלה כללתי תקציר מלא של שני מאמרים אשר רלוונטיים לתיאוריה שהוצגה כאן. הראשון הינו התקציר של מראה מקום מספר 19 במראה מקום 46, שהוא למעשה מראה מקום מספר 44 במאמר זה (למידע נוסף על סטטינים ראה את המפורט לעיל):

תקציר, "ראיות אפידמיולוגיות וניסוייות בנוגע לתפקיד מניעתי של סטטינים במחלת האלצהיימר".

"מאמר זה סוקר את המידע האפידמיולוגי והניסויי בנוגע לשאלה האם שימוש בסטטינים מפחית את הסיכון לחלות באלצהיימר. המידע הגיע בשלושה גלים. ההתחלתי, בעיקר דוחות תצפית בחתך רוחבי, מהם עלה כי סטטינים עשויים למנוע דמנציה. הבא אחריו, שני ניסויים קליניים גדולים בנוסף למחקרים קוגניטיביים אשר הראו כי אין תועלת בלקיחת סטטינים. גם הגל השלישי הראה זאת באמצעות תצפיות. הגל השלישי היה בעיקרו מחקרים אורכיים אשר היוו ביקורת למחקרים הראשונים על כך שהם לא התחשבו במשתנים מתערבים (כלומר, שחולי דמנציה לא קיבלו טיפול בסטטינים). לאחרונה, מידע חדש שהתקבל מ"Canadian Study of Health and Aging" הראה תוצאות מעורבות. חשוב להכיר בהבדלים בין שיטות המחקר בכדי להבין מדוע ישנה שונות בין הדוחות, עם זאת, אנחנו צריכים להבין כי עשויים להיות גם הבדלים בין סוגי הסטטינים ומנגנוני הפעולה המשוערים שלהם במניעת דמנציה לפני שנסיק כי הדוחות הראשוניים הינם מוטעים. למרות זאת, נראה כי הדוחות הראשונים הפריזו בהערכת היקף ההגנה, כך שאם אין השפעות חשובות יותר שניתן להשיג עם סטטינים מסוימים, התפקיד של סטטינים במניעת אלצהיימר נראה בלתי סביר".

התקציר השני נלקח ממראה מקום מספר 28, הוא עוסק "בהשערה החלופית" לפיה amyloid-beta מהווה גורם מגן יותר מאשר מזיק בהקשר של אלצהיימר, כלומר שהוא מספק תגובה הגנתית לפגיעה הנוירונאלית.

תקציר, " Amyloid-betaבמחלת אלצהיימר: השערת H0 מול השערת H1:"

"במשך כמעט 20 שנה, הדבר העיקרי בו התמקדו חוקרי אלצהיימר היה amyloid-beta, כך למעשה השערת ה-"amyloid cascade" הפכה להיות השערת ה-H0. ואכן, amyloid-beta, על פי ההגדרה הנוכחית של המחלה, הינו שחקן מרכזי בפתופיזיולוגיה של המחלה, רעיל לנוירונים בתנאי מעבדה, ואולי הדבר המשכנע ביותר, רמתו עולה על ידי כל ההשפעות הגנטיות של המחלה. לכן, ההתמקדות ב- amyloid-beta הינה מתוך עניין בסיסי וטיפולי. עם זאת, קבוצת חוקרים שקולה הולך ונהיה מושמע פיתחו את השערת H1, השערה חלופית, לפיה amyloid-beta אכן מעורב במחלה אבל הוא לא הגורם לה והוא משני לאירועים פתולוגיים אחרים שמתרחשים. בנוסף, ואולי הדבר המנוגד ביותר לחשיבה הנוכחית שלנו, ההשערה החלופית מציעה שתפקידו של amyloid-beta הוא לא כמבשר רעות אלא דווקא מהווה תגובה הגנתית לפגיעה הנוירונאלית. בכדי לקבוע איזה מהתיאוריות נכונה בהקשר של מחלת האלצהיימר תידרש ראייה רחבה יותר על הפתוגנזה של המחלה בה נדון כאן".

מודעות פרסומת